备受社会关注的《药品注册管理办法》修订工作目前已经完成，并已于2007年7月10日由国家食品药品监管局局长邵明立签发。《药品注册管理办法》（以下简称28号令）以国家食品药品监管局局令第28号的形式颁布，将于2007年10月1日起施行。自施行之日起，国家食品药品监管局于2005年2月28日公布的《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）同时废止。此举意味着国家食品药品监管局将进一步通过整合药品注册管理资源，深化药品注册审评机制改革，严格药品注册审批程序，建立高效运转、科学合理的药品注册管理体制。为什么要对《办法》进行修订？修订中历经了哪些过程？与《办法》相比，28号令作了哪些调整？带着这些问题采访了国家食品药品监管局药品注册司有关负责人。 
    
    修订背景 
    
    据这位负责人介绍，《药品注册管理办法（试行）》从2002年12月1日起开始实施，《行政许可法》实施后，国家食品药品监管局根据该法的要求对《药品注册管理办法（试行）》进行修订后颁布了《办法》，于2005年5月1日起施行。 
    
    《办法》的实施对于规范药品的审评审批起到了积极作用，但在实施过程中也暴露出一些薄弱环节。主要有以下三个方面：一是药品注册与监督管理脱节。《办法》虽然在药品注册的受理、审评、审批等方面有诸多规定，但对原始资料的审查、生产现场的检查、样品检验等方面的要求不够，监督措施也不到位。一些申报单位的研究资料不规范，其中甚至出现了弄虚作假的严重问题，药品的安全性难以保证。二是审评、审批标准偏低，导致了企业创制新药的积极性不高。由于没有从法规上设定必要的条件，没有发挥政策导向作用，鼓励创新不够，造成简单改剂型品种和仿制品种申报数量急剧增多，低水平重复现象严重。三是审评审批监督制约不到位，主要表现在权力配置不合理，程序不够严密，过程不够透明等。因此，有必要对《办法》进行修订。 
    
    综上原因，经多次反复论证，国家食品药品监管局确定了此次修订的主要思路，即从源头上强化药品安全性的要求，体现全程管理的思想，堵塞审评、审批中的漏洞；强化审评审批责任分工和权力制约，合理配置资源，完善机制和程序；鼓励创新，引导仿制，限制低水平重复申报。 
    
    修订过程 
    
    一、送审稿的形成过程。
    
    国家食品药品监管局高度重视《办法》的修订工作，于2006年11月成立了以吴浈副局长为组长，药品注册司、政策法规司、药品安全监管司等部门组成的起草小组。邵明立局长亦多次主持召开会议，对修订过程中的一些重大问题专题进行研究。 
    
    《办法》修订过程中，国家食品药品监管局先后召开研讨会30余次，分别听取了药品生产经营企业、研发机构、行业协会、药品监管系统等的意见、建议，并就草案和有关问题专门征求了人大代表、政协委员、两院院士及法律专家的意见，同时还书面征求了相关部委的意见，两次当面征求国务院法制办有关人员的意见和建议。从2007年3月至5月，《办法》草案在网上公开征求意见长达两个月之久，得到了社会各界的广泛关注，收集了大量的反馈意见。与此同时，起草小组分赴广东、上海、河北、江西、四川、吉林等省市实地调研，当面征求行政相对人意见。截至5月底，共收集到意见和建议万余条，经起草小组逐条梳理反复研究论证后，整理出有代表性的意见近2000条，对其中的合理建议和意见在条款中予以落实。 
    
    起草过程中，国家食品药品监管局还两次书面征求局机关相关司室和直属单位意见，对其中的一些重要问题进行专题论证。在充分吸收各方面意见的基础上，草案经过20余次修订后逐步完善。考虑到社会公众尤其是业界对《办法》修订的高度关注，今年5月，国家食品药品监管局将修订草案和经过修订的全部附件上网再次征求意见，充分体现了“开门立法”和“阳光行政”的修订过程。在上述工作的基础上，最终形成了28号令的送审稿。 
    
    二、修订过程中重点研究论证的几个问题。 
    
    第一，关于仿制药的问题。本次修订引入了仿制药的概念，目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性。仿制药的研发与上市是新药创新能力较弱的国家解决社会公众用药可获得性的有效手段，也是打破原研药在市场上的垄断地位，形成竞争，降低药价，减少医疗给付的有效途径。我国是仿制药的生产大国，但是仿制药过多、过滥、质量不高是目前迫切需要解决的问题。本次修订特别引入了仿制药的概念，意在引导申请人按国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药。 
    
    第一次征求意见稿提出“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用，被仿制药属于多家企业生产的品种，应当是其中安全性、有效性、质量可控性最优的，企业应提交与被仿制品种进行对照研究的资料”的要求，对此各界看法不一。主要是担忧所谓“最优”应如何公正、科学地确定。经过研究讨论修改为“应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究”，对研究者赋予了必须进行对照研究的义务，而对药品注册管理部门则要求制定详细具体的对照药选择指导原则。 
    
    第二，关于多个单位联合研制的新药，获得批准后能否发给多个批准文号的问题。修订稿规定，多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。对此规定，有意见认为，应当允许多个单位联合研制的新药，申请获得批准后由多个单位生产。这样可以鼓励企业联合研制新药，达到鼓励创新的目的。 
    
    国家食品药品监管局为此专门征求了有关法律专家的意见，认为批准文号是对特定的具备生产条件的主体可以合法生产药品的行政许可，如果一个药品获得批准之后可以有多家单位生产，就意味着国家食品药品监管局对一个药品注册申请发出了多个批准证明文件，这种做法不具有合法性，且可能带来一些本身不具备研究能力的企业“搭顺风车”的现象。同时，一个品种给多个企业发批准文号，将会给药品上市后的监管、行政处罚等行政执法工作带来极大困难。据此，送审稿采纳了法律专家的意见。 
    
    第三，关于个人能否作为药品注册申请人的问题。有意见认为，《药品管理法》第四条规定了国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究开发新药的合法权益。送审稿将注册申请人限定为“机构”，剥夺了公民个人研发新药的权利。 
   
    经研究认为，一个药物从研发到上市要耗费巨大的资金和时间成本，对于个人来说是难以承担的。而且，我国的个人信用体系尚未建立，如果以个人的名义取得药品批准文号，药品一旦出现问题，个人能否承担起“无限责任”的不确定性将增大，对公众的用药安全风险也会变大。因此，送审稿维持了目前的“机构申请人”的规定。 
    
    第四，关于开展药品上市价值评估的问题。修订稿规定，国家食品药品监管局可以组织对药品的上市价值进行评估。在征求意见过程中，有意见认为，上市价值评估不涉及药品安全、有效、质量可控性的评估，而是从药物经济学的角度进行评价，达到对药品行业进行宏观调控的目的。根据《药品管理法》第五条的规定，宏观调控属于国务院经济综合主管部门的职能，药品监管部门无此职能。 
    
    而有关部委的意见则对该规定表示认可，建议增加“国家食品药品监督管理局会同国务院有关部门组成专家委员会，对药品上市价值和风险进行评估”。劳动和社会保障部建议“为保证上市药品的有效性、安全性、经济性和必要性，药品上市申请，除进行技术审评、样品现场检查和样品检验外，还应对药品在疾病治疗中减少毒副作用及减轻病人痛苦的创新性、对市场上已有药物的替代性以及药物经济学等方面进行评估。” 
    
    经研究讨论认为，尽管上市价值的评估不完全是国家食品药品监管局的职能，但组织专家对药品上市前进行合理性和必要性评估一直是药品审评审批的一项内容。从注册管理的实际情况来看，这项工作应大力加强。对于仿制药的评估，应重点评估其必要性和可及性，对改剂型药品的评估，重点则应当是工艺或者剂型的先进性和实用性。总之，药品监管部门在药品审评审批工作中有责任和义务执行国家制定的行业发展规划和政策，积极配合相关部门做好宏观调控工作。至于上市价值评估的具体方式、标准及组织形式，将会做进一步研究。 
    
    第五，关于中药注册管理的问题。与化学药品、生物制品相比，中药有其自身的特点和规律，如何在《办法》修订中进一步体现这种特点和规律，是社会和业界都十分关注的问题。《办法》是适用于所有药品注册的基本规定。由于篇幅有限，不能针对中药特点做详细的规定。为此，国家局决定遵照“遵循中药规律，体现中药特点，提高中药质量，促进中药发展”的指导原则，着手起草《中药审批补充规定》，并争取与新修订的办法同时实施。 
     
    第六，关于《办法》修订与上位法衔接的问题。 
    
    首先，权衡制度创新与依法行政，与上位法保持一致。第一次征求意见稿“仿制药的申请”一章中曾规定了“仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书载明的生产范围一致。”即药品生产企业只能就与已获得GMP证书车间相同的剂型提出仿制药申请，没有该剂型的生产线，不能仿制该剂型的药品。其目的是想通过限制申请仿制药的资格，达到减少低水平仿制药的申报、减少药品生产企业的数量的目的，从而引导新开办企业研制新药。 
    
    后经征求国务院法制部门意见，认为存在着一定的法律障碍，违反了《行政许可法》的规定，增设了新的行政许可条件，且与《药品管理法实施条例》第六条对“新开、新办、新建”企业先取得文号后申请GMP认证的规定不一致。为此取消了这一限制性条款，与上位法保持一致。 
    
    其次，与相关法律法规规章的有效衔接。由于《处方药与非处方药分类管理条例》草稿已上报国务院，因此，送审稿对非处方药注册的相关内容作了调整，如取消了审核登记的说法，规定了强制转换的制度，使其与《条例》的精神相一致；增加了对药品名称、标签和说明书审批的相关规定，并与局24号令的规定协调一致。 
    
    送审稿依照《行政许可法》的规定，进一步明确了药品批准文号注销的几种情形，并增加了批准证明文件有效期未满，申请人自行提出注销申请可予以注销的规定。送审稿还依照《行政许可法》的规定，结合药品审评审批的实际情况，进一步明确了不予批准的情形，增强了可操作性。 
    
    修订的重点内容 
    
    据药品注册司负责人介绍，28号令对《办法》的章节框架作了部分调整，对临床前研究、临床试验等在其他规章中已有规定的内容，本次修订予以简化；对药品标准、新药技术转让等将制定其他具体办法进行规定的，28号令不再重复规定。 
    
    修订后的《办法》由原来的16章211条改为现在的15章179条，内容主要有以下几方面的变化： 
    
    一、严格药品的安全性要求，强化全程管理。本次修订着重加强了真实性核查，从制度上保证申报资料和样品的真实性、科学性和规范性，严厉打击药品研制和申报注册中的造假行为，从源头上确保药品的安全性。主要体现在以下三点： 
    
    第一，强化对资料真实性核查及生产现场检查的要求，防止资料造假。28号令规定，药品注册过程中，药品监管部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。同时，28号令还对省局和国家局的真实性核查职责进行了细化，着重解决申报资料的真实性问题。 
    
    第二，抽取的样品从“静态”变为“动态”，确保样品的真实性和代表性。28号令规定，药品监管部门组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取样品送检。 
    
    在生产过程中进行抽样，并将抽样工作与GMP生产现场检查结合起来，改变了《办法》中只抽取样品不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了药品注册抽样和检验工作的科学性和有效性。 
    
    第三，调整了新药生产申请中技术审评和复核检验的程序设置，确保上市药品与所审评药品的一致性。《办法》规定，新药生产申请受理后是先抽样后审评，28号令将其改为先审评后抽样，将生产现场核查和样品检验后移至技术审评后、批准生产前，使得造假的机会大大降低。由于生产工艺验证及样品的规模生产，在一定程度上提高了技术要求门槛，增强了审评和检验的时效性，从而可以促进申报质量的提高，实现药品审批服务于药品上市的目的。 
   
    二、整合监管资源，明确职责，强化权力制约机制。 
    
    第一，合理配置监管资源，将部分国家局职能明确委托给省局行使。28号令规定，国家食品药品监管局可以将部分药品注册事项的技术审评或审批工作委托给省、自治区、直辖市（食品）药品监管部门。对药品再注册申请明确规定，除进口药品由国家局受理审批外，均由省局受理、审批，省局认为不符合规定的再报国家局最后决定。 
    
    此外，28号令还进一步明确了补充申请的事权划分，在保留了国家局对一部分重大事项的审批权外，将大部分补充申请委托省局进行审批，并且针对一些简单事项的变更（例如变更标签式样等）明确了报省局备案的程序。通过以上措施，既合理配置了监管资源，有利于充分发挥省局的监管作用，又使国家局能够集中精力做好高风险品种的审评、审批等工作，还可以提高审评审批工作的效率，使申请人更多获益。 
    
    第二，明确职责分工，强化权力制约。28号令首次表述了国家食品药品监管局各直属单位的名称，明确国家局、省局及药品审评中心、药品认证管理中心、药检所等部门在药品注册各环节的职责，明确分工，各司其职，形成了多部门参与，各部门之间的相互协调、相互制约的工作格局。 
    
    第三，明确信息公开、责任追究等制度，健全药品注册责任体系。28号令明确规定，药品注册应当遵循公开、公平、公正的原则。国家食品药品监管局对药品注册实行主审集体责任制、相关人员公示制和回避制、责任过错追究制，受理、检验、审评、审批、送达等环节接受社会监督，并在具体的条款中予以细化。 
    
    通过上述措施，将药品注册工作置于社会监督之下，杜绝暗箱操作，确保阳光透明。此外还规定，药品监督管理部门应当公开药品注册有关信息，并承担相关保密义务。 
    
    三、提高审评审批标准，鼓励创新、限制低水平重复。为鼓励新药创制，保护技术创新，抑制低水平重复，28号令提高了审评审批的标准，主要运用技术手段提高申报的门槛。 
    
    第一，改“快速审批”为“特殊审批”，为创新药物设置不同的通道，提高审批效率。28号令规定，国家食品药品监管局部分药品申请实行特殊审批，对创新品种设置了不同的通道，不仅从时间上予以加快，将新药审评时间缩短20日，更重要的是审评方式的改变，包括建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、优先审评等机制，有利于提高审批效率，鼓励创新。鉴于特殊审批的程序比较复杂，28号令没有作详细规定，但是为具体办法的另行制定留下了“接口”。 
    
    第二，进一步厘清新药证书的发放范围。为了引导企业研制创新药，28号令将《办法》中“按新药管理”的药品改为“按新药程序申报”，并进一步明确“除靶向制剂、缓释控释制剂等特殊剂型外的其他改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，批准后该药品不发给新药证书”。这就使只有真正的创新药才能取得新药证书，提升了新药证书的含金量。 
   
    第三，提高简单改剂型申请的技术要求。28号令规定，对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。通过提高技术上的要求来引导企业有序申报。 
    
    第四，提高仿制药申请的技术要求。28号令规定，仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分，给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用，已有多家企业生产的品种应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。通过提高技术上的要求促进企业提高仿制药的研发水平，改变过去那种只是“仿标准”而不是“仿品种”的状况，有效遏制低水平重复。 
 
    四、强化申请人和监管者的责任和义务，共同维护药品申报秩序。 
  
    28号令第13、24条规定，强调申请人对申报资料真实性负责。第29条规定要求申请人应当按照批准的生产工艺生产。第35条规定要求申请人应对临床试验用药的质量负责。第165、166、167、168条规定了申请人应承担的法律责任。 
   
    第7条规定了药品注册管理部门在做出涉及公共利益和申请人重大利益的许可决定时的听证或告知义务。第8条规定要求药品监管部门应当向社会公众公开有关注册信息及向申请人提供可查询的药品注册信息。第9条要求参与药品注册的部门和相关人员应承担保密义务。第162条则是相应的处罚条款。第160、161、162、163、164条均是药品注册管理部门和检验机构所应承担的法律责任。 
    
    五、明确药品审评审批标准，健全药品注册的退出机制。 
    
    28号令进一步明确了药品不予批准、不予再注册和注销药品批准文号的具体情形，使判定标准更加清晰，并为已批准上市药品的撤市提供了有效途径。